Может быть доктор Фолкмен победит рак?

Примечание.

Для лучшего понимания сути вопроса и в качестве своеобразного эпиграфа рекомендую держать перед глазами табличку (откроется в небольшом отдельном окне). Дальнейшее изложение -- в некотором роде расшифровка к этим захватывающим сведениям.

Ещё по теме -- пример того, как "раковое" финансирование двигает науку, не занимающуюся непосредственно выяснением природы происхождения опухолей:

кандидаты на Нобелевскую премию

Может быть доктор Фолкмен победит рак?

В мировой печати регулярно появляются материалы о новейших достижениях в области борьбы с раковыми заболеваниями. Здесь мы коснёмся одного из самых многообещающих направлений - это изучение условий ангиогенеза - процесса формирования новых кровеносных сосудов, "кормящих" раковую опухоль.

Новость - результат двадцатипятилетних трудов

В чём заключается новизна результатов, полученных доктором Фолкменом? Ангиостатин и эндостатин - антиангиогенные вещества, выделенные в лаборатории, возглавляемой известным учёным, о котором так много сейчас пишут во всём мире. Разумеется, во многих лабораториях по всему миру в этой области ведутся многочисленные исследования, выделены и изучаются сотни веществ, способных оказаться эффективными для лечения и профилактики рака. Но ингибиторы роста кровеносных сосудов, предложенные Фолкменом, уже прошли успешные испытания на мышах, и уже получено разрешение на апробацию в скором времени нового метода на неизлечимых раковых больных.

Эта идея родилась 25 лет назад. В 1971 году Фолкмен предположил, что фундаментальную роль в образовании и росте раковой опухоли и метастазов играет образование новых кровеносных сосудов.

Известно, что у взрослого организма в нормальных условиях число капилляров и их размер не увеличиваются, поскольку не размножаются "выстилающие" их клетки эндотелия. Деление этих клеток происходит лишь для восстановления пораненных участков тела либо после менструаций для восстановления слизистой оболочки матки и подготовки к следующей овуляции. Прекращение роста капилляров могло бы сыграть решающую роль в блокировании развития раковой опухоли, поскольку именно мелкие кровеносные сосуды (капилляры) обеспечивают питание тканей и отвод продуктов их жизнедеятельности.

Это предположение послужило точкой отсчёта для целого ряда исследований во всём мире. В настоящее время разработаны более 20 лекарственных препаратов и методов лечения рака, разработанных по результатам исследований, которые так или иначе основываются от этой версии.

Немного истории

Одно из конкретных приложений выразилось в поиске готовых природных препаратов. Было замечено, что в животном организме существует ткань, практически не содержащая кровеносных сосудов. Это, разумеется, хрящ. Предполагалось, что из хряща можно выделить (экстрагировать) большой набор физиологически активных веществ, среди которых, по всей вероятности, будут содержаться и ингибиторы сосудообразования. Объектом для исследований (имея в виду возможное промышленное производство) была выбрана акула, скелет которой (за исключением зубов) целиком состоит из хряща. Поэтому содержание (тогда ещё неизвестных) ингибиторов ангиогенеза в акульем хряще предполагалось соответственно наиболее высоким. Клинические испытания прошли относительно успешно и препарат был разрешён к применению.

Любопытно, что при перенесении этих "буржуйских" результатов на тогда ещё советскую почву случился казус: в то время как простым советским гражданам о препарате из акульего хряща вообще ещё ничего не было известно, для высшего партийного руководства был разработан препарат ("аналогичный, но лучше", как было принято в СССР) из акульей же, но печени(!) -- органа, пожалуй, наиболее насыщенного кровеносными сосудами. Авторы "секретной" разработки получили премии и звания, а мы с вами немного позже - серию пышных всесоюзных похорон.

Но вернёмся к результатам длительной и кропотливой работы сотрудников лаборатории доктора Фолкмена.

Симптомы и лечение. Требуется терпение.

Открытие этих двух веществ, а также последние исследования в области ангиогенеза дают действительно обнадёживающие результаты. Однако, тем, кто болен сейчас, не следует строить иллюзий - исследования находятся на экспериментальной стадии и до последнего времени проводились только на животных. Следует заметить также, что не всегда результаты, полученные на животных, повторяются при лечении людей. Различия организмов создают для исследователей немало трудностей. Часть из них обычно предсказуема. Например, в данном случае имеется существенное различие в скорости роста опухолей. У мышей опухоль растёт (и рассасывается под действием новых препаратов) по человеческим меркам очень быстро (две - три недели). Поэтому до получения оптимального состава лекарства для эффективного лечения человека пройдёт не менее года. Как обычно, ещё несколько лет потребуется для наблюдения за экспериментальной группой больных, так как быть уверенным в успешном лечении рака можно только после пяти лет наблюдения после исчезновения опухоли.

Кто виноват?

Как уже было сказано, Фолкмен заметил, что образование новых сосудов (ангиогенез) взаимосвязано и происходит одновременно с появлением и ростом раковой опухоли. Более того, именно от наличия сети сосудов зависит само существование злокачественного новообразования. Таким образом, ангиогенез составляет один из этапов перехода от невинного маленького комочка в целый агрегат сумасшедших клеток-мутантов, способных превратиться в злокачественную массу больших размеров, захватывающую окружающие органы.

Спустя некоторое время (месяцы, а иногда и годы) после своего появления, когда опухоль достигает критического размера (около 1 см) и для периферийных раковых клеток уже недостаточно питания, поступающего "от соседа", они для своего выживания начинают секретировать белки, обычно присутствующие в организме в небольших количествах, и могут привести к резкому ускорению сосудообразования. Одновременно для сдерживания роста зародышей дочерних опухолей (метастазов) могут также вырабатываться вещества, замедляющие рост сосудов (в их числе, например, как раз ангиостатин и эндостатин). Равновесие между этими двумя группами веществ противоположного действия определяет, будет ли расти зародыш опухоли, или он будет "законсервирован". Если это равновесие однажды смещается, то опухоль начинает расти, причем темп роста непрерывно ускоряется. Причём "старшая", наиболее крупная опухоль тем не менее продолжает подавлять развитие более мелких метастазов. Было замечено, что иногда после удаления крупной (основной) опухоли рост более мелких иногда происходит так стремительно, что больного уже не удаётся спасти.

Исходя из этих фактов, Фолкмен предположил, что если бы мы смогли выяснить, каким образом раковые клетки индуцируют ангиогенез, и каким образом подавляют (до поры) развитие других раковых клеток, мы бы нашли мощное средство борьбы с раковыми опухолями.

Кто есть кто

Ангиостатин и эндостатин (выделенные из мочи мышей, заражённых раком) - были идентифицированы, как фрагменты двух различных белков - плазмогена и коллагена 18. Первый из них является является одним из наиболее (из известных на сегодняшний день) мощных ингибиторов сосудообразования. В экспериментах на животных он полностью останавливает рост новых сосудов в разросшейся метастазирующей опухоли. В отношении человека эксперименты проводились пока лишь косвенно - человеческие раковые клетки из опухолей простаты, кишечника и груди вводились мышам и выращивались до определённого размера (1% от массы тела).

Результаты

Было замечено, что при лечении ангиостатином или эндостатином по отдельности опухоль уменьшается в размерах вплоть до микроскопического состояния и снова стремительно разрастается по окончании курса лечения.

Однако при лечении обоими препаратами одновременно раковая опухоль исчезала совершенно, и её появления больше не наблюдалось.

Направления и возможности или Что делать?

Исследования злокачественного сосудообразования ведутся с помощью различных методов для полного выяснения природы этого процесса. Вот что о нём можно сказать в общих чертах:

• раковая клетка производит вещества - ангиогенетики, достигающие внешних клеток стенок кровеносных сосудов (эндотелия) и заставляющие их делиться

Таким образом требуется выяснить

• что это за вещества и
• какие рецепторы эндотелия подвергаются их воздействию

Поэтому для лечения раковой опухоли требуется:

• блокировать секрецию ангиогенетиков,
• блокировать рецепторы эндотелия

На сегодняшний день по этим двум направлениям идентифицирован целый ряд соединений (b гораздо больше, разумеется, находится на стадии разработки). Преимущества подхода, описанного д-ром Фолкменом - в одновременном наступлении по двум направлениям, подавлении причины и следствия ангиогенеза, благодаря чему на уровне клеток, выстилающих сосуды, полностью ингибируется их размножение.

Альтернативные антиангиогенетики

Имея в виду известные (прекращение менструаций, деформации плаценты, нарушения развития плода при беременности и т. д.) и возможные побочные эффекты применения, в других лабораториях ведутся поиски альтернативных препаратов, которые действовали бы более селективно. Например, в настоящее время в этом аспекте исследуется, например, талидомид - анальгетик, исследование которого было прекращено в 60-х годах, т. к. он провоцировал фокомелию у детей. Талидомид действительно имеет свойство препятствовать размножению клеток оболочек кровеносных сосудов и в настоящее время находится на пути клинической оценки в качестве антиангиогенного препарата для борьбы с раком.

Из Калифорнийского университета была получена информация об открытии вещества, названного как SU5416, которое, действуя на рецепторы эндотелиальных клеток (FLK-1/HDR), блокируют возможности их роста и деления. После успешных испытаний на мышах, в сентябре 1997 года был начат эксперимент над 30 больными с твёрдой опухолью. К настоящему времени SU5416 продемонстрировало свою хорошую переносимость, однако для достоверной оценки эффективности требуется ещё, по меньшей мере, несколько месяцев.

В клинике Кареджи (Флоренция) на кроликах изучается влияние на рак такого тривиального вещества, как окись азота. Окись, как и другие многочисленные соединения азота, неизбежно присутствует в организме и играет важную роль в физиологических процессах. Оказывается, в раковых клетках оксид азота производится в количествах, существенно превышающих норму, и подозревается в стимуляции ангиогенеза. При введении предварительно заражённым кроликам предложенного в лаборатории ингибитора окиси азота с загадочным названием L-Name рост опухоли тормозился. Сообщается, что раковые клетки исчезали полностью после нескольких циклов введения L-Name. Эти исследования весьма перспективны, так как ингибиторов оксида азота известно множество. В итальянском институте Марио Негри (Бергамо) группа врачей - исследователей под руководством д-ра Р. Джавацци исследуют действие ингибиторов металлопротеаз - специфических энзимов, открывающих новый взгляд на механизмы формирования кровеносных сосудов. В миланском отделении того же института под руководством Елизаветы. Деяны исследуют VE-кадерин, белок ответственный за "сцепление" клеток сосудов между собой. Возможно, при выработке специфических антител на VE-кадерин, блокирующих этот белок в окружении раковых клеток, процесс ангиогенеза при образовании опухолей мог бы быть приостановлен. Однако, для этого требуется чрезвычайно высокая спецификация "разрушителя" стенок сосудов.

Важнейшее замечание

Несмотря на явный прогресс в изучении механизмов рака, не следует целиком полагаться на достижения онкологии (как, впрочем, и других областей, связанных с серьёзным вмешательством). Всегда следует в первую очередь уделять внимание мерам профилактики и ранней диагностики. По мнению многих врачей, рак лёгких, например, мог бы совсем исчезнуть, если бы не было курильщиков. Этот отчасти идеалистический взгляд не так уж далёк от истины. Но, к сожалению, чистота окружающей нас среды, здоровый образ жизни и (если уж без этого пока невозможно обходиться) ранняя диагностика не получают пока должного пристального внимания общества.

Схема результатов исследований доктора Фолкмена

После введения культуры раковых клеток (1) у мыши быстро развивается твёрдая опухоль (2). При лечении одним из препаратов (4) наблюдается временное уменьшение опухоли, тогда как применяя препараты в паре (5), удаётся добиться полного выздоровления. Мыши контрольной группы, получавшие инъекции простого солевого раствора (3), быстро погибали от прогрессирующей опухоли.